Лимфома

Введение

Лимфома - это онкологическое заболевание лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов. Первые симптомы лимфом - значительное увеличение размеров лимфатических узлов разных групп (шейных, подмышечных или паховых). Главная задача лимфатической системы – борьба с инфекциями при помощи трех типов лимфоцитов: клеток T, B и «натуральных киллеров» - NK. Большинство лимфоцитов находятся в лимфатических узлах, но могут быть обнаружены во многих других частях организма, в частности в костном мозге, селезенке и периферической крови. Под термином "лимфома" понимают большое количество различных видов заболевания, существенно отличающихся друг от друга по своим проявлениям и подходам к их лечению. Все лимфомы разделяют на 2 большие группы: лимфома (болезнь) Ходжкина и неходжкинские лимфомы (НХЛ). Термином "неходжкинские лимфомы" обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских Неходжкинская лимфома (НХЛ) При неходжкинской лимфоме (НХЛ) происходит генетическое изменение (мутация ДНК) в одном из лимфоцитов, что приводит к появлению большого числа патологических лимфоцитов, образующих опухолевые конгломераты внутри лимфатических узлов и в других частях организма. Точная причина мутации ДНК, ведущая к развитию лимфом неизвестна, но, возможно, это ряд химикатов, особенно гербициды и пестициды. Средний возраст пациентов с НХЛ 50-60 лет. Около 25000 новых случаев лимфом ежегодно диагностируется в России, что составляет около 4% всех раковых заболеваний. В США в 2008 г было диагностировано 66120 новых случаев, что также составило 4-5% от всех новых случаев рака. Высокая частота возникновения НХЛ отмечается также в Европе и Австралии, наиболее низкая – в Азии. Согласно Украинского канцер регистра ежегодно диагностируется около 2000 случаев заболевания неходжкинской лимфомой, что составляет 1,25% от всех новых случаев рака. Частота возникновения лимфом резко возросла в период с 1970 по 1995 гг, что связывают, в первую очередь, с распространением эпидемии СПИД и развитием СПИД-ассоциированных лимфом. Лимфома Ходжкина BR>Название введено Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2001г., синонимы лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) - это опухолевое заболевание, лимфатической системы. Впервые описано Томасом Ходжкиным в 1832 г. В западных странах лимфома Ходжкина составляет около 11% всех лимфом. По данным Американского ракового общества в 2007 г. в США было зарегистрировано 8190 новых случаев заболевания лимфомой Ходжкина (из них – 55% мужчины) и 1070 случаев смерти (72% мужчин) от данного заболевания. По данным United States National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) и European-based International Agency for Research on Cancer установлено, что частота лимфомы Ходжкина в США и Европе колеблется от 2,3 до 3,1 на 100 тыс. мужского населения и от 1,6 до 2,3 – среди женского населения. В Украине средний показатель заболеваемости болезнью Ходжкина составляет 2,4 на 100 тыс. населения. Хотя риск развития лимфомы Ходжкина достаточно низок – 0,24 % среди мужчин и 0,2 % среди женщин, около 15 % всех случаев приходится на молодой возраст – от 15 до 24 лет. Лимфома Ходжкина имеет уникальную бимодальную (иногда трёхмодальную) возрастную кривую - кривая заболеваемости имеет два пика - первый приходится на возраст 15-40 лет, а второй постепенно нарастает после 50 лет. Факторы риска развития лимфом • Возраст является одним из прогностически неблагоприятных факторов развития НХЛ. Большинство случаев НХЛ диагностируется у людей старше 60 лет, тогда как лимфома Ходжкина имеет два возрастных пика - от 15 до 40, и старше 50 лет; • Glaser в середине 1990-х предположил, что беременность после 35 лет, может потенциально предупреждать развитие лимфомы Ходжкина, что затем подтвердилось Норвежским исследованием; • Для лимфомы Ходжкина также интересной является зависимость от национальной принадлежности: наиболее высокая частота заболеваемости среди белого населения, более низкая – среди афро-американцев и представителей Латинской Америки, и самая низкая – среди населения Азии; • Врожденные нарушения иммунной системы предрасполагают не только к инфекциям, но и повышают риск развития НХЛ у детей и молодых взрослых. Низкие дозы ионизирующего излучения увеличивают вероятность возникновения лейкоза, рака щитовидной железы и НХЛ, однако для лимфомы Ходжкина эта зависимость не подтверждается. У больных, получавших лучевую терапию по поводу злокачественной опухоли, позднее повышается риск развития НХЛ. Этот риск существует и при комбинированном химиотерапевтическом и лучевом лечении; • Соединения дуста, хлорофенола бензола, феноксигербициды и инсектициды повышают риск возникновения НХЛ и лимфомы Ходжкина; • Бактерия Helicobacter pylori, вызывающая язву желудка, может также привести к лимфоме той же локализации. Устранение (по возможности) известных факторов риска может в известной степени содействовать профилактике этого заболевания. Некоторые исследования подтверждают связь между тонзилэктомией (удалением миндалин) и развитием лимфомы Ходжкина; • Приобретенный иммунодефицит, возникший на фоне трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга, повышает риск развития НХЛ и лимфомы Ходжкина. После внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии для ВИЧ-инфицированных людей в 1996 г существенно выросло количество ВИЧ-ассоциированных неходжкинских лимфом, однако частота заболеваемости лимфомой Ходжкина также повысилась; • Вирус Эпштейна-Барр (вызывающий инфекционный мононуклеоз) ассоциируется с повышенным риском развития лимфомы Беркитта и других лимфом, особенно у больных СПИДом. В 1971г. была выявлена зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейна-Барр и частотой возникновения лимфом. Некоторые другие вирусы, такие как цитомегаловирус, вирусы герпеса 6,7 и 8-й, аденовирусы и др. могут расцениваться как потенциально прогностически неблагоприятные факторы возникновения лимфомы Ходжкина; • Последние исследования, проводимые в Скандинавии, доказывают роль генетического фактора возникновения лимфом в одной семье и среди близнецов. Интересны исследования, проведенные в Восточной Азии и среди китайских иммигрантов в Северной Америке – повышение частоты возникновения лимфомы Ходжкина связано с «вестернизацией» и повышением уровня жизни, а также с воздействием факторов внешней среды. Классификация лимфом В 1994 г. на основе морфологических, фенотипических и генотипических исследований, была предложена пересмотренная Европейско-Американская классификация Лимфом (Revised European-American Lymphoma – REAL-classification), которая подразделила лимфому Ходжкина на два основных типа – классическую лимфому Ходжкина и нодулярный вариант с лимфоидным преобладанием. Классическая лимфома Ходжкина подразделяется на 4 гистологических подтипа: нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, вариант с лимфоидным преобладанием и с лимфоидным истощением. Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишке, легких, головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными. Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения (2001 г.) В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов: • В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников); • В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов: • В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома); • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз; Лимфоплазмоцитарная лимфома; • Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты); • Волосатоклеточный лейкоз; • Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома; • Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа; • Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты); • Фолликулярная лимфома; • Лимфома из клеток мантийной зоны; • Диффузная В-крупноклеточная лимфома; • Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома; • Первичная экссудативная лимфома; • Лимфома / лейкоз Беркитта. Т- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов: • T -лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников). Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов: • Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз; • Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов; • Агрессивный NK-клеточный лейкоз; • Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+); • Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип; • Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией; • Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома; • Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки; • Грибовидный микоз / синдром Сезари; • Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи; • Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная; • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома; • Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением. Стадии лимфом Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная информация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания: I, II, III и IV. К номеру стадии обычно добавляют буквы А или Б. С помощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижение веса. Если используют букву А - это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют, если используют букву Б - это говорит о наличии у больного вышеуказанных симптомов. I-я стадия - допускается вовлечение в патологический процесс одной области лимфатических узлов; II-я стадия - допускается вовлечение в процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (диафрагма - это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость); III-я стадия - допускается поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы; IV-я стадия - заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, печень, почки, кишку, костный мозг и др. В условиях больницы ЛІСОД пациенты имеют возможность обследования на современном диагностическом оборудовании (аппараты для УЗИ, компьютерной томографии, сцинтиграфии) с целью наиболее точного стадирования заболевания, что является непременным условием успешного лечения лимфом. Симптомы лимфом Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов разных групп (шейных, подмышечных или паховых). При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются при лечении антибиотиками. У некоторых больных возникают боли в увеличенных лимфатических узлах после приема алкоголя. Так называемыми, В-симптомами лимфом, являются: • Кожный зуд, который бывает приблизительно у 25-35% больных. Его выраженность весьма различна: от умеренного зуда в областях увеличенных лимфатических узлов до распространенного дерматита с расчесами по всему телу. Такой зуд очень мучителен для больного лимфомой Ходжкина, лишает его сна, аппетита, приводит к психическим расстройствам; • Повышение температуры тела до 38С; • Потливость - проливные ночные поты, заставляющие менять белье, часто сопровождают периоды лихорадки и указывают на тяжелое течение заболевания; • Потеря веса более 10 кг за короткий период времени. > У 15-20% больных лимфома Ходжкина начинается с увеличения лимфатических узлов средостения. Это увеличение может быть случайно обнаружено при флюорографии или проявиться в поздние сроки, когда размеры опухоли значительны, кашлем, одышкой и симптомами сдавления верхней полой вены (отечность и синюшность лица, одышка), реже - болями за грудиной. В единичных случаях лимфома Ходжкина начинается с изолированного поражения лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства. Больной жалуется на боли в области поясницы, возникающие главным образом ночью. В период развернутых проявлений лимфомы Ходжкина возможно поражение всех лимфоидных органов и всех органов и систем организма. Наиболее часто помимо лимфатических узлов лимфома Ходжкина поражает легочную ткань. Поражения легких могут не сопровождаться выраженными клиническими симптомами. Поражение плевры встречается обычно у больных лимфогранулематозом с увеличенными лимфатическими узлами средостения или с очагами в легочной ткани. Опухоль в лимфатических узлах средостения может прорастать в перикард, миокард, пищевод, трахею. Костная система - столь же частая, как и легочная ткань, локализация заболевания (рентгенологически приблизительно у 20% больных) при всех гистологических вариантах. Чаще поражаются позвонки, затем грудина, кости таза, ребра, реже - трубчатые кости. Вовлечение в процесс костей проявляется болями, рентгенологическая диагностика обычно запаздывает. Специфическое поражение костного мозга может обусловить снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, анемию или остается бессимптомным. Поражение печени из-за больших компенсаторных возможностей этого органа обнаруживаются поздно. Печень обычно увеличивается, повышается активность печеночных ферментов. Желудочно-кишечный тракт, как правило, страдает вторично в связи со сдавлением или прорастанием опухоли из пораженных лимфатических узлов. Однако в отдельных случаях встречается поражение желудка и тонкой кишки. Иногда встречаются поражения центральной нервной системы, главным образом спинного мозга. Часто при лимфоме Ходжкина встречаются разнообразные изменения кожи: расчесы, аллергические проявления, реже бывают специфические поражения кожи опухолью. Лимфома Ходжкина может поражать почки, молочную железу, яичники, вилочковую железу, щитовидной железу, мягкие ткани. Диагностика лимфом Не секрет, что наиболее важную роль в лечении онкологических заболеваний играет постановка точного диагноза. Больница ЛІСОД использует все современные диагностические методы, помогающие врачам четко обнаружить наличие опухоли, определить её вид и степень распространенности. Чтобы поставить диагноз лимфомы необходимо пройти обследование по следующему плану: • Врачебный осмотр и консультация специалиста-онколога, выполняемые в условиях ЛІСОД ведущими зарубежными специалистами. • Общий клинический и биохимический анализы крови, для выполнения которых в больнице ЛІСОД создана современная лаборатория, оснащенная лабораторным оборудованием ведущих фирм. • Биопсия (хирургическое удаление) пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием. Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, который определяет наличие и разновидность опухолевых клеток в лимфатическом узле. Для пациентов ЛІСОД данное исследование проводится лучшими специалистами лаборатории Patho-Lab Diagnostics (Израиль,Тель-Авив). • Лучевая диагностика (рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография, УЗИ) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных частях тела, которые не доступны врачу при внешнем осмотре. Методы современной лучевой диагностики, применяемые в ЛІСОД, используются для определения стадии лимфомы. • Исследование костного мозга также проводится с целью установить: "Есть ли опухолевые (лимфомные) клетки в костномозговой ткани?". В условиях ЛІСОД эта манипуляция проводится под внутривенной анестезией в условиях современной операционной. • Дополнительные методы исследования позволяют уточнить характеристики лимфомы. К ним относятся иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования, которые для пациентов ЛІСОД проводятся в высокоспециализированных отечественных и зарубежных лабораториях. Лечение лимфом Цель лечения – добиться полной ремиссии путем максимально возможного уменьшения объёма опухоли. Выбор метода лечения - это этап принятия очень важного решения, которое должно основываться на точных данных, касающихся диагноза и стадии заболевания, с учетом прогностических факторов и индивидуальных особенностей больного. Обсуждение особенностей лечения с больным и, по его желанию, с его близкими является неотъемлемым элементом лечебной стратегии в больнице ЛІСОД. Два главных метода лечения, применяемых для лечения лимфом – это химиотерапия и лучевая терапия. Также, при необходимости, возможно оперативное вмешательство или сочетание этих методов. Пациенты ЛІСОД могут быть уверены, что им будут предоставлены наиболее современные и эффективные способы лечения. Химиотерапия Как правило, химиотерапия включает в себя использование комбинации нескольких лекарств, убивающих злокачественные лимфоциты. Лекарства обычно применяется 3х-4х недельными циклами. Как правило, количество циклов химиотерапии колеблется от 4-х до 8-ми, в зависимости от стадии заболевания. В условиях ЛІСОД пациентам проводятся наиболее эффективные и современные протоколы химиотерапевтического лечения. В частности, для лечения лимфомы Ходжкина применяют протокол химиотерапии ABVD, который по данным клинических исследований повышает сроки безрецидивной выживаемости у пациентов со II-III стадиями лимфомы Ходжкина от 60 до 70 %. Для пациентов с генерализованными стадиями лимфомы Ходжкина предусмотрено проведение химиотерапевтического лечения по протоколам ВЕАСОРР, ВЕАСОРР escalated и др., которые согласно данным Немецкой Группы по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG) значительно улучшают выживаемость пациентов с генерализованными стадиями заболевания - 5-летняя выживаемость составляет 85 - 90%, а у пациентов старше 65 лет – от 53 % и выше. Для проведения высокодозовой химиотерапии, т.н. salvage-терапии для лечения пациентов с генерализованными стадиями НХЛ и болезни Ходжкина, в больнице ЛІСОД существуют специальные палаты, оснащённые бактериальными фильтрами, которые позволяют снизить риск развития инфекционных осложнений на этапе развития постцитостатических аплазий (снижения количества форменных элементов крови после проведения химиотерапии). Кроме того, пациенты ЛІСОД имеют возможность получать полноценную сопроводительную терапию (антиэметики, колониестимулирующие факторы, антибиотики, трасфузионные среды), которая в период проведения высокодозовой химиотерапии играет немаловажную роль в достижении хорошего клинического эффекта. Одной из особенностей лечения лимфом в условиях ЛІСОД является использование так называемых таргетных препаратов (от английского слова target — цель), то есть бьющий точно в цель. Они находит в организме именно опухолевые клетки и блокируют на их поверхности жизнеобеспечивающие рецепторы, в результате чего клетка гибнет. Одним из таких препаратов является Ритуксимаб – моноклональное антитело, действие которого направлено на патологические лимфоциты, составляющие опухолевую массу при НХЛ. Ритуксимаб входит в состав химиотерапевтического протокола лечения неходжкинских лимфом – R-CHOP, применение которого позволяет в среднем на 10% увеличить выживаемость при НХЛ. Лучевая терапия Лучевая терапия у пациентов с лимфомами в условиях ЛІСОД проводится на современных линейных ускорителях Varian с использованием трехмерного планирования, т.е. полного трехмерного изображения объекта облучения, основанного на данных компьютерной томографии. Это позволяет автоматически представлять в 3-х мерном изображении распределение доз облучения и максимально избегать повреждения окружающей ткани.